Τον Σεπτέμβριο του 1940, η Κοκκινιά μετονομάστηκε σε Νίκαια. Η μετονομασία ήταν αποτέλεσμα πανελλήνιου διαγωνισμού, στον οποίο πήραν μέρος πολίτες από όλη την Ελλάδα, αλλά και ομογενείς. Για την ιστορία, μερικά από τα άλλα υποψήφια ονόματα ήταν τα Τροία, Φρυγιά, Ανατολή, Τραπεζούντα. Το Νίκαια ήταν αυτό που επικράτησε, με τις ψήφους 56 ατόμων.
Η Νίκαια δημιουργήθηκε μετά την καταστροφή του 1922 από τους Έλληνες της Μ.Ασίας και του Πόντου. Έτσι η Νίκαια βρέθηκε να κατοικείται από ανθρώπους από περιοχές της Ανατολής με διαφορετικές νοοτροπίες και ασχολίες, που είχαν όμως κοινά χαρακτηριστικά: την κοινή Ελληνική γλώσσα, τα κοινά ήθη και έθιμα, αλλά κυρίως την κοινή μοίρα του ξεριζωμού.
Οι συνοικισμοί της Νίκαιας χτίστηκαν σε εκτάσεις ακαλλιέργητες, άγονες και έρημες. Ο πρώτος λίθος τέθηκε την 18η Ιουνίου 1923 και πάνω από 6.000 οικογένειες στεγάστηκαν. Την ίδια εποχή σχεδιάστηκαν δρόμοι με ονομασίες από από πόλεις της Ανατολής. Την ίδια χρονιά Αρμένιοι πρόσφυγες κατοίκισαν τις νότιες κυρίως παρυφές του προσφυγικού συνοικισμού και τότε ήταν που οικοδομήθηκε από τον Αρμένιο αρχιτέκτονα Αρτίν Παλατζιάν, το λουτρό για την ατομική καθαριότητα των προσφύγων. Επίσης το 1923, ιδρύθηκε στη Νίκαια και νοσοκομείο από την φιλανθρωπική οργάνωση «Νοσοκομεία Αμερικανίδων Κυριών». Οι πρόσφυγες κάτοικοι της Νίκαιας, προχώρησαν την ίδια χρονιά και στη δημιουργία θεάτρου, που αρχικά λειτουργούσε μέσα σε αντίσκηνο. Σε παρόμοιους χώρους λειτουργούσαν μέχρι και το 1925 τα σχολεία της περιοχής. Τότε ήταν που ιδρύθηκε το Γυμνάσιο Αρρένων ως παράρτημα του Δ’ Γυμνασίου Πειραιώς. Το γνωστό νοσοκομείο Γενικό Κρατικό Νικαίας ξεκίνησε να ανεγείρεται το 1938.
Η περιοχή πριν τον Β΄ Παγκόσμιο πόλεμο είχε και καλλιεργήσιμα εδάφη. Η αστική ανάπτυξη όμως, αντικατέστησε μέρος των καλλιεργήσιμων εδαφών κατά τις δεκαετίες του '30, του '40 και του '50.
Η πιο άσχημα ημέρα στην ιστορία της Νίκαιας ήταν η 17η Αυγούστου 1944. Τότε, δεκάδες πολίτες εκτελέστηκαν από τους Γερμανούς κατακτητές στο «Μπλόκο της Κοκκινιάς», στην Μάντρα της Οσίας Ξένης.
